Dove oggi si trova l'Heleneum sorgeva dapprima Villa Caréol, costruita dal bernese Johann Frederic Häflinger nella seconda metà dell'Ottocento. Questa passò poi a Oscar Bolz, residente a Castagnola che la vendette nel 1929 alla signora Hélène Bieber, originaria di Francoforte e residente a Parigi, che ambiva trasformarla in un centro di animazione mondana e culturale. Hélène Bieber non riuscì nei suoi intenti a causa della crisi economica degli anni '30. La Villa fu infatti destinata a restare quasi sempre disabitata e quando la signora Bieber veniva da Parigi per i suoi soggiorni luganesi, alloggiava a Villa Castagnola o all'Albergo Splendide. 

In un primo momento Hélène Bieber non pensò ad una nuova costruzione, ma semplicemente ad un restauro e ampliamento dell'edificio esistente. Poi però decise, insieme all'architetto berlinese Hugo Dunkel, di abbattere Villa Caréol e di costruirne una nuova e più grande, battezzandola appunto Heleneum. Ad ispirare lo stile dell'Heleneum fu il "Petit Trianon" di Versailles (1762-1768) costruito sul modello neoclassico molto in voga dalla metà del Settecento alla metà dell'Ottocento. Gli elementi che accomunano le due costruzioni sono molteplici: il corpo centrale in entrambe si presenta in una crudezza di proporzioni colossali, i palazzi sono la massima espressione della semplicità, completamente agli antipodi delle dorature e dei marmi dello stile barocco, il colore che prevale è il bianco. 

Così come le iniziali della sovrana Maria Antonietta (M.A.) sono in bella mostra sopra il piccolo palcoscenico dove la stessa regina si esibiva, l'iniziale di Hélène Bieber (H.) si può notare nell'inferriata in ferro battuto nel parco dell'Heleneum.
La costruzione della villa attraversò fasi assai difficili: i lavori passarono nelle mani di diversi architetti e, al culmine della crisi economica degli anni '30, parte del progetto dovette essere modificato e adattarsi alle diminuite possibilità finanziarie della proprietaria. Quando i lavori furono terminati la signora Bieber si trasferì a Castagnola; è infatti notificato il suo arrivo da Parigi il 2 Febbraio 1934 nei registri dei forestieri del Comune. Quando morì, il 23 Dicembre 1967, legò la sua sostanza a cinque enti di beneficenza. Le autorità competenti dei comuni di Castagnola e Lugano, che si sarebbero fusi nel 1972, si accordarono e decisero l'acquisto dell'Heleneum in comproprietà. Ancora per molti anni, il destino della Villa rimase incerto. 

Dal 1969 al 1971 all'Heleneum  si svolsero corsi di perfezionamento pianistico sotto la direzione artistica del maestro Carlo Florindo Semini, con Arturo Benedetti Michelangeli e Franco Ferrara. In seguito la Villa ospitò l'Istituto Ticinese di Alti Studi diretto da Elémire Zolla che riunì archeologi, antropologi, storici dell'arte, egittologi, filosofi, linguisti e orientalisti.

Tra il '71 e il '76 fu sede dell'Istituto Dalle Molle che operava nel campo dell'intelligenza artificiale, a quei tempi agli esordi, e che organizzò vari seminari con l'Istituto di studi semantici cognitivi (ISSCO), ai quali parteciparono studiosi e ricercatori provenienti da tutta Europa e oltreoceano. Nei primi anni '80 si svolsero invece riprese cinematografiche alle quali presero parte Bruno Ganz e Aldo Fabrizi.

Nel 1988 in seguito alla donazione di Serge Brignoni il Consiglio Comunale di Lugano approva la proposta municipale di riservare l'Heleneum quale sede del Museo delle Culture Extraeuropee, diventato poi Museo delle Culture. In questo modo l'Heleneum, villa dai destini incerti, ha trovato una sua collocazione definitiva nel panorama delle ville pubbliche del lago.

Durante gli anni il Museo ha proposto ai visitatori un percorso guidato del parco e della villa, e ha offerto un servizio di venue hire mettendo a disposizione i suoi spazi per meeting e eventi speciali.